来护儿与宇文述等人讨平杨玄感，隋炀帝加封来护儿为开府仪同三司，又追赠其父来法敏官爵。
隋炀帝第三次征讨高句丽，来护儿再次率水军渡海，进兵奢卑城，大败高句丽军，准备向平壤开进，高元大惊，遣使请降，并将隋朝叛臣斛斯政送还。
隋炀帝接受投降，命来护儿班师。
来护儿召集诸将道：“大军三次出征，未能平定高句丽，这次回军，以后就再也不会回来了。
如今高句丽疲惫不堪，我们这么多的军队，不日便可战胜。
我打算直接包围平壤，俘获高元，然后凯旋而归。”
于是上表皇帝，请求出征，不肯奉诏返回。
长史崔君肃极力劝谏，来护儿道：“将在外，君命有所不受。
我宁可俘获高元返回而受到责罚，也不能放弃这次成功的机会。”
崔君肃又对众将道：“我们要是随元帅违抗诏命，必定会被人奏明皇帝。”
众将非常恐惧，都劝说来护儿。
来护儿无奈，只得班师。
来护儿随隋炀帝出巡塞北，结果被突厥围困在雁门，隋炀帝本欲率精骑突围，但遭到来护儿与樊子盖的极力劝阻，只得作罢。
后来，各地隋军相继赶至，终于解了雁门之围。
隋炀帝第三次巡幸江都，来护儿劝谏道：“如今天下大乱，不是陛下巡游之时。
您应留在洛阳，指挥大军平定战乱。”
隋炀帝恼怒不已，一连数日都不召见来护儿。
后来，隋炀帝怒气稍解，招来护儿入见，对他道：“连你都这样想，我还有什么指望？”
来护儿不敢再言。
来护儿接替宇文述，担任左翊卫大将军，并进位开府仪同三司。
宇文化及煽动兵变，弑杀隋炀帝，来护儿当时正要入朝，在途中被叛军抓获，他得知炀帝已死，叹道：“我身为大臣，担负重任，却不能肃清奸党，以致国家落到如此境地。
除了抱恨于黄泉，还能再说什么。”
叛军遂将来护儿杀害。
来护儿号称骁将，其幼子来恒、来济却以学行着称，在唐朝官至宰相。
而虞世南是当时着名的文学家，其子虞昶却负责管理工程建筑。
许敬宗叹道：“来护儿的儿子作宰相，虞世南的儿子作工匠。
由此可见，文武将相都不是天生的啊？”
秦琼早年曾为来护儿部将，深得来护儿礼遇。
来护儿听闻秦琼丧母，特意遣使吊唁，军士都很奇怪，问道：“军中常有丧事，将军从不过问，为何偏偏去秦琼家中吊唁。”
来护儿道：“秦琼勇猛剽悍，且有志节，绝不是久处卑贱之人。”
后来，秦琼果然成为唐朝开国功臣，爵至国公。
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