福州大学研究生，福州大学研究生院
磺酰氟类化合物在有机合成、材料化学、化学生物学、药物开发等方面都有着重要的应用。特别是自2014年Sharpless、Dong等人提出基于六价硫氟交换反应（SuFEx）的新一代点击化学以来，磺酰氟及类似化合物的性质和性能研究更是得到了广泛的关注。越来越多的研究表明磺酰氟基团的引入不仅有可能提升分子的生物活性还能赋予分子一些新的功能。因此，急需发展一些新型高效的磺酰氟基团引入方法。
福州大学廖赛虎教授课题组一直致力于磺酰氟化合物合成方法的探索和自由基氟磺酰化反应的开发。近日，报道了基于课题组新一代氟磺酰基自由基前体试剂（FABI）和有机光催化剂（ODA），所发展的非活化烯烃的自由基氢-氟磺酰化反应以及炔烃的高顺反选择性的自由基氢-氟磺酰化反应，为烷基磺酰氟和(Z)-烯基磺酰氟的合成提供了新方法。郑州大学宋金帅副教授为反应的机理研究，提供了理论计算支持。
在最优条件下，以FABI为氟磺酰基自由基源，1,4-环己二烯为氢源，ODA为有机光氧化还原催化剂，可以实现一系列非活性烯烃的自由基氢-氟磺酰化反应 (Scheme 1A)。该方法还可以应用到天然产物、多肽、药物等分子的后期修饰上（Scheme 1B），可以为化学生物学和药物开发方面研究，提供具有一定结构多样性的分子库和磺酰氟基团引入的新方法。
Scheme 1. Radical hydro-fluorosulfonylation of alkenes and late-stage modification of natural products, peptides, and drugs.
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者将反应体系拓展到炔烃的自由基氢-氟磺酰化反应上，并能以高立体选择性（Z:E最高可达 >97:3）得到热力学不稳定的 Z 构型产物，为Z构型烯基磺酰氟的合成提供了一条高效可行的新方法（Scheme 2A）。基于TEMPO捕获和radical clock实验，提出了该自由基氢-氟磺酰化的反应机理。DFT理论计算结果表明氢源试剂 (TMS )3 SiH的HAT更倾向于生成Z式产物，Z式过渡态受到的位阻较小，势垒比E过程低3.9 kcal/mol，为该炔烃反应的高Z选择性提供了合理的解释（Scheme 2B）。
Scheme 2. Radical hydro-fluorosulfonylation of alkynes to access (Z)-alkenylsulfonyl fluorides and DFT calculation results for the Z/E selectivity.
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，基于该自由基氢-氟磺酰化反应，并通过与SuFEx和 alkyne-azide 点击反应组合，成功实现了多个药物分子的高效连接 (Scheme 3)。
Scheme 3. Application in drug ligation chemistry.
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
福州大学廖赛虎教授课题组与郑州大学宋金帅副教授合作发展了非活化烯烃和炔烃的高效自由基氢-氟磺酰化反应，为烷基磺酰氟和(Z)-烯基磺酰氟的合成提供了新方法，并结合理论计算，阐述了反应自由基历程和反应的立体选择性。
论文信息
Radical Hydro-Fluorosulfonylation of Unactivated Alkenes and Alkynes
Peng Wang, Honghai Zhang, Mingqi Zhao, Shuangshuang Ji, Lu Lin, Na Yang, Xingliang Nie, Jinshuai Song, Saihu Liao.
福州大学的廖赛虎教授和郑州大学的宋金帅副教授为本文的通讯作者，福州大学的博士后汪鹏和硕士研究生张红海以及郑州大学的赵明祺为该论文的共同第一作者。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202207684
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