药学研究，
精神障碍类药物特殊制剂的药学研究思考
来源
《中国新药杂志》 2022 年第31 卷第9 期
作者
司晓菲，袭辰辰，张仲恒，姜典卓
国家药品监督管理局药品审评中心
摘要
化学药物特殊制剂广泛应用于精神障碍类疾病的治疗，成为近期仿制药研发的热点。本文通过对国外审评报告的分析和专利文献的研究等，结合具体的药物案例，综合提出精神障碍类药物特殊制剂的处方工艺、释药机制、原料控制等方面研究的思考。建议考虑临床用药需求进而深入药学研究，以期为精神障碍类特殊仿制药的研发提供更多参考。
关键词
精神障碍类仿制药；特殊制剂；释药机制；处方
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精神障碍类疾病常见类型有精神分裂症､抑郁症､焦虑症等,此类疾病对患者的身心健康､家庭乃至社会造成较大影响,成为各国关注的公共卫生和社会问题｡由于精神类疾病的特殊性且治疗过程相对较长,部分患者依从性较差,精神类药物开发特殊仿制制剂的需求较为迫切｡部分特殊制剂可以减少用药频率､降低不良反应等,更有利于提高患者依从性,达到治疗目的｡本文将结合具体实例对不同释药机制的精神类特殊制剂的处方工艺､释药机制等药学研究进行分析讨论｡
1
精神障碍类药物分类概述
以抗精神分裂症药为例,抗精神分裂症药物通常可分为3 代[1] :第一代抗精神分裂症药物为典型抗精神分裂症药物,以安定剂为主,常见包括氯丙嗪､氟哌啶醇等,主要发挥多巴胺受体拮抗作用;第二代抗精神分裂症药物为非典型抗精神分裂症药物,普遍具有多巴胺D2/5⁃羟色胺2A(5⁃HT2A)受体拮抗等作用;第三代抗精神分裂症药物包括阿立哌唑等,可调节多巴胺､5⁃羟色胺系统的作用｡第二代和第三代抗精神分裂症药物因较第一代药物不良反应较少等,近年来发展迅速｡表1 中列出了常见代表性抗精神分裂症药物及部分典型特殊制剂｡
以抗抑郁症药为例,可分为多个类别,现主要介绍以下几个类别:5⁃羟色胺再摄入抑制剂(SSRIs),常见药物有氟西汀､帕罗西汀､氟伏沙明､西酞普兰､艾司西酞普兰､舍曲林等;选择性5⁃羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs),常见药物有度洛西汀､文拉法辛等;去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRIs),如安非他酮等｡表2 中列出了代表性抗抑郁症药及部分典型特殊制剂｡
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典型特殊制剂分析
精神障碍类疾病的临床治疗特点包括对急症状态的快速控制和疗效稳定状态的长期维持等[2] ｡笔者结合以上精神障碍类疾病临床治疗特点,按照不同剂型,包括口服固体制剂､特殊注射剂､经皮给药系统等对精神障碍类部分特殊制剂进行分析｡
缓释制剂通常可降低给药频率或减小血药浓度波动,在临床治疗价值不降低的情况下提高患者的依从性和给药的便利性,从而达到疗效稳定状态的长期维持[2] ｡某些精神障碍急症状态需要快速控制,一些速释口崩片､口溶膜等可使药物快速起效,避免患者急症状态下的危险行为｡对于一些重症精神障碍患者,其治疗依从性差,可能存在自行吐药或者抗拒吞咽情况,非口服给药途径方面例如注射剂是良好的给药方式,其中一些特殊注射剂可以达到长效或减毒的目的等｡而透皮贴剂具有一些优于常规注射剂和口服制剂的优点,如能够避免肝脏首过效应､避免胃肠道代谢,适用于自主活动受限或者存在吞咽困难的患者等｡
2.1 口服固体制剂(调释､速释制剂)
口服固体调释制剂常见的包括缓释片､控释片､肠溶片､缓释胶囊､控释胶囊和肠溶胶囊等｡《中华人民共和国药典》2020 年版四部通则对以上制剂定义均提供了详细描述[3] ,部分特殊制剂的示意图见图1｡
2.1.1 骨架缓释片
骨架缓释片可分为亲水凝胶骨架片､不溶性骨架片和溶蚀性骨架片等｡以富马酸喹硫平缓释片(商品名:Seroquel XR)为例,其于2007 年获美国FDA 批准上市,用于成人精神分裂症等的治疗｡原研专利显示原研制剂采用亲水型凝胶骨架材料羟丙基甲基纤维素作为主要的缓释材料[4] ,生产工艺为普通的湿法制粒压片工艺,释药过程为药物扩散和骨架溶蚀的综合过程｡通常情况下,骨架材料的种类和比例对制剂的溶出行为有明显影响,处方研究时需进行着重筛选｡同时富马酸喹硫平在生物药剂学分类中属于生物药剂学分类系统(biopharmaceutical classification system,BCS)Ⅱ类药物,在一定的pH 范围内原料药溶解度为pH 依赖性,原料药粒径对制剂溶出可能有影响,需酌情考虑粒径的控制｡
2.1. 2 膜控型缓释片
膜控型缓释片通常采用缓控释包衣材料对片芯进行包衣,常见胃不溶性包衣材料包括乙基纤维素等,制剂到达肠道内时药物缓慢从制剂中释放｡以盐酸安非他酮缓释片(Ⅱ)(商品名:Wellbutrin XL)为例,其于2003 年获美国FDA 批准上市,用于抑郁症等治疗｡其属于膜控型缓释片,美国FDA 审评报告和说明书显示其辅料包括水不溶性聚合物乙基纤维素[5] ,不溶的包衣层可以在胃部转运时保持完整并在粪便中排出[6] ｡通常膜控材料种类､膜控材料与致孔剂的比例､包衣增重等对药物溶出有较大影响,处方筛选时可结合风险评估着重研究｡
2.1. 3 渗透泵缓释片
口服渗透泵制剂通常由片芯和包衣组成,一般为渗透压驱动,通过渗透泵促进剂的推动,使药物从释药小孔缓慢释放｡以帕利哌酮缓释片(商品名:Invega)为例,其于2006 年获美国FDA 批准上市,2007 年获欧洲EMA 批准上市,用于精神分裂症等治疗｡根据欧洲EMA 的审评报告[7] ,Invega 采用渗透泵推拉技术[OSOR® (ORalOsmotic System) Push⁃Pull TM ]制备的3 层缓释片,这个系统为主药释放制造了渗透压梯度｡系统由3 层片芯(1 个推动层和2 个含药层)､内包衣层､带释药小孔的控释层(2 个小孔)和着色层组成｡含药层1的药物浓度低于含药层2,形成可达到逐步递增释放速率模式的渗透梯度;另外可膨胀的推动层含亲水性聚合物和渗透性辅料,有助于药物释放｡半透膜作为控释膜并保证药物的持续释放,药物释放与半透膜的重量反向相关｡药物粒径是药物活性物质(active pharmaceutical ingredient, API)的关键指标,在一定的范围内,释药作用不依赖于粒径,粒径通过粉碎等控制｡
其释药机制主要如下:水分散性颜色层在胃肠道中迅速溶蚀｡渗透剂在膜上建立渗透活性梯度,水以恒定的速率通过半渗膜吸收到片芯中｡当药物层水化时,在原位形成帕利哌酮的凝胶状混悬液｡类似地,推动层吸收水且亲水性聚合物水合并开始膨胀｡当渗透推动层的体积膨胀“推动”凝胶状药物混悬液通过小孔时,开始递送活性物质｡药物的输送速率与水透过半透膜的速率和孔口处的药物浓度成比例｡由半透膜控制速率,活性物质释放基本上不受环境pH､蠕动和胃肠道中其他条件的影响｡
欧洲EMA 审评报告指出生产工艺包括制粒(含药层1､含药层2 和推动层)､混合(含药层1､含药层2 和推动层)､片芯压片､内包衣､膜包衣､激光打孔､干燥､颜色层包衣和包装｡欧洲EMA 审评报告指出帕利哌酮存在晶型Ⅰ､晶型Ⅱ､水合物晶型和溶剂化物等晶型,本制剂中只有热力学稳定的晶型Ⅰ｡帕利哌酮在生物药剂学分类中属于BCSⅡ类药物,药物粒径对溶出速度有一定影响,应进行合理的控制｡
2.1. 4 复杂肠溶包衣片
2. 1. 5 缓释微丸胶囊
2.1. 6 口崩片､口溶膜片
近期新兴口服速释的口崩片和口溶膜片成为研发热点｡其可在口腔内迅速崩解或溶解,容易吞咽,具有吸收快､起效迅速等优点,有利于患有精神障碍疾病､吞咽困难不愿配合的患者和需在特殊环境作业的人员服用｡以奥氮平口崩片(商品名:Zyprexa) 为例,其于2000 年获美国FDA 批准上市,用于治疗精神分裂症等｡根据美国FDA 审评报告和欧洲EMA 审评报告[13] ,一些患者吞咽困难,部分精神疾病患者倾向将药品隐藏在口腔中并将其抛弃｡口崩片可在口腔中几秒钟内崩解,在有液体或无液体情况下使内容物快速吞咽｡
根据国外审评报告,原研制剂采用典型的冻干工艺,制造过程中多个操作步骤来保证辅料的彻底溶解,并将活性物质浸润分散到辅料的溶液中形成混悬液,混悬液分配到铝箔泡罩腔中,立即冷冻干燥｡处方工艺开发中应充分考虑奥氮平的粒径,以生产出含量均匀度合格和外观良好的口崩片｡
2. 2 特殊注射剂
特殊注射剂是指与普通注射剂相比,特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大,可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性,如脂质体､静脉乳､微球､混悬型注射剂等[14] ｡
2. 2. 1 混悬型注射剂
棕榈酸帕利哌酮注射液(商品名:Invega Sustenna)于2009 年经美国FDA 批准上市, 棕榈帕利哌酮酯注射液(3M) (商品名:Invega Trinza)于2015 年经美国FDA 批准上市,用于治疗精神分裂症｡根据欧洲EMA 的审评报告[15 -16] ,棕榈酸帕利哌酮在水和较宽的pH 内几乎不溶,以晶型A 稳定存在,暂未发现多晶型情况｡
这种低溶解性有利于缓释混悬制剂的制备,活性物质的粒径可以影响释放速度,Invega Sustenna 生产过程中采用无菌粉碎方法减小活性物质的粒径,以达到合适的粒径范围｡2 种注射剂的释药机制均为肌内注射后,棕榈酸帕利哌酮在注射部位缓慢溶解,并代谢为帕利哌酮,进而被循环系统吸收发挥作用｡
影响制剂体内生物等效的关键是注射部位棕榈酸帕利哌酮的溶解行为｡欧洲EMA 审评报告中制备过程主要包括无菌活性物质分散在无菌介质中,混悬液进行湿法研磨达到目标粒径,用注射用水稀释后,无菌灌装入无菌注射器内｡此仿制药处方工艺开发中应充分考虑粒径控制和无菌控制｡
2. 2. 2 微球
微球是采用高分子材料制备的包载一种或多种药物的微小球状聚合物,通常将药物吸附或者分散在聚合物中,粒径一般为几微米到几百微米｡目前国外已上市10 余种微球制剂,包括注射用利培酮微球､注射用亮丙瑞林微球､注射用曲安奈德微球等｡工业化常用的高分子材料为乙交酯丙交酯共聚物(PLGA/ PLA),制备方法包括溶剂挥发､相分离､喷雾干燥等多种方法｡以注射用利培酮微球(商品名:Risperdal Consta) 为例,最早于2002 年4月在德国批准上市,用于治疗成人精神分裂症等｡
原研专利显示将疏水性的药物和高分子材料溶于油相溶剂,将乳化剂溶于水中得到水相,将两相进行乳化制备微球,后续进行微球的冷却干燥､老化､过筛和灌装[17] ｡微球制剂为高端制剂研究热点,处方工艺开发中应选择合适的高分子材料和生产技术｡
2. 3 经皮给药系统
透皮贴剂系指用于完整皮肤表面能将药物透过皮肤输送进入血液循环系统起全身作用的贴剂[18] ｡
目前国外批准多种透皮贴剂,如丁丙诺啡透皮贴剂､司来吉兰透皮贴剂､阿塞那平透皮贴剂等｡以利斯的明透皮贴剂(商品名:Exelon)为例,其于2007 年获美国FDA 批准,用于阿尔茨海默病治疗｡美国FDA 批准的说明书显示由4 层层压材料组成:背衬层､药物(丙烯酸)基质､胶粘剂(硅胶)基质和隔离衬垫｡目前透皮贴剂的典型工艺包括基质的生产､涂布干燥､层压､分切､裁切和包装等｡处方开发时应参考参比制剂,着重考虑释药速率的控制,选择合适的载药量和贴剂面积,结合活性成分性质,对基质涂布溶液制备和层压步骤等研究控制[19 -21] ,具体可结合相应指导原则进行研究[18] ｡
3
结语
由于精神障碍类疾病的特殊性，各类特殊制剂的研究日渐增多。笔者结合具体的实例，基于多种剂型的不同释药机制特殊制剂探讨了仿制制剂处方工艺开发研究时需考虑的问题，以期结合具体品种特点，基于风险控制策略为后续仿制制剂研发提供初步参考。
参考文献
详见《中国新药杂志》 2022 年第31 卷第9 期
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